Leucemia mieloide cronica

La malattia è anche conosciuta come:
seconda malattia

L’incidenza della leucemia mieloide cronica è di 16 nuovi casi per milione per anno. Oggi la terapia si avvale di farmaci che agiscono in modo mirato e selettivo, e nuove ricerche sono in atto per migliorarne l’efficacia.
Categoria: Malattie ematologiche

Che cos’è – Leucemia mieloide cronica

Cos’è la leucemia mieloide cronica?

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una neoplasia maligna, causata da un’alterazione acquisita della cellula staminale totipotente del midollo osseo, quella cioè dalla quale si originano tutte le altre cellule.
Questa alterazione, che è permanente, causa una proliferazione incontrollata del midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di globuli bianchi. I globuli bianchi in eccesso escono dal midollo osseo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza.
Il termine cronica indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta.

La malattia è caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph), che prende il nome dalla città nella quale fu scoperto dal dottor Peter Nowell e dal dottor David Hungerford nel 1960.
Questo unico marcatore cromosomico rappresenta l’anomalia genetica specifica della LMC, ed è il risultato di uno scambio (o traslocazione) di DNA tra i cromosomi 9 e 22: tale scambio dà luogo a un cromosoma 22 più corto, detto appunto Philadelphia.
Tale cromosoma oltre che nella LMC è presente anche nel 5% dei bambini e nel 30% degli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta.

In seguito alla traslocazione, si produce una proteina anomala definita Bcr-Abl che implica conseguenze disastrose per le cellule del midollo osseo, in particolare la proliferazione incontrollata dei globuli bianchi.
Sul cromosoma 9 si trova infatti un gene chiamato abl: nella leucemia mieloide cronica, il gene abl viene rotto in due pezzi, uno dei quali rimane sul cromosoma 9 mentre l’altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr (il secondo frammento del gene bcr si trasferisce a sua volta dal cromosoma 22 al 9, fondendosi con quel che rimane di abl).
Il nuovo gene di fusione Bcr-Abl produce una proteina anomala, simile a quella normalmente prodotta da abl, ma molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule. Il cromosoma difettoso si trasmette così a tutte le cellule figlie che originano dalla cellula originariamente trasformata in senso neoplastico.

Della malattia si distinguono tre fasi.Durante la fase cronica, le cellule ammalate, che possiedono il cromosoma Philadelphia e quindi la proteina Bcr-Abl, possiedono un grande vantaggio nei confronti delle cellule normali, che non vengono eliminate ma relegate in un limbo di incapacità proliferativa.
In questa fase della malattia, il paziente gode di buona salute, e può essere curato efficacemente anche con metodiche dolci (farmaci di facile assunzione e ben tollerati). Purtroppo in questo modo Bcr-Abl viene tollerato (non eliminato) e per molti mesi o anni non si producono danni ulteriori.

Con il passare del tempo, Bcr-Abl provoca ulteriori danni a carico del patrimonio genetico della cellula, con ulteriore esaltazione della sua capacità di alterare sempre più profondamente la proliferazione cellulare all’interno del midollo osseo. Queste anomalie secondarie, che insorgono durante la fase accelerata e la crisi blastica, conducono a un’ulteriore disregolazione del controllo della crescita e maturazione cellulare, con conseguente marcato scompenso della produzione midollare e trasformazione della leucemia da cronica ad acuta e di una situazione clinica incompatibile per la vita.
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Le leucemie nel mondo : dati e cause

Le leucemie sono responsabili di circa il 3% di tutte le neoplasie con un’incidenza nel mondo di circa 60-100 per milione per anno. L’incidenza della leucemia mieloide cronica è di 16 nuovi casi per milione per anno. È una malattia rara nei bambini, in cui non costituisce più del 5% di tutte le leucemie.
Negli adulti la LMC rappresenta circa il 15-20% di tutti i casi di leucemie dell’adulto ed è meno comune della leucemia mieloide acuta (LMA) e della leucemia linfoide cronica (LLC).

Come riportato in Cancer Statistics, nel 1997 su un totale di 28.300 casi di leucemia diagnosticati negli Stati Uniti si sono registrati:

• 4.300 casi (15%) di LMC
• 7.400 casi (26%) di LLC
• 9.200 casi (33%) di LMA
• 3.000 casi (11%) di ALL
• 4.400 casi (15%) di altre leucemie

In Italia ogni anno vengono diagnosticati circa 700-800 nuovi pazienti.

L’età media di comparsa della LMC è attorno a 55 anni. Meno del 10% dei pazienti con leucemia mieloide cronica ha meno di 20 anni, mentre il 30% ha più di 60 anni.
La malattia colpisce leggermente di più l’uomo che la donna, con un rapporto di 1.3:1.

Nella quasi totalità dei casi, non è noto quale fattore/agente abbia determinato la malattia che risulta essere dunque a eziopatogenesi sconosciuta (come accade per molti altri tipi di leucemia e neoplasie in genere).
Esiste un’associazione tra LMC ed esposizione alle radiazioni ionizzanti. La prima dimostrazione si è avuta facendo l’analisi epidemiologica dei casi di LMC nei sopravvissuti alle esplosioni atomiche belliche di Hiroshima e Nagasaki: la LMC è risultata molto più frequente dell’atteso. Non esiste associazione nota con agenti infettivi. La LMC non è una malattia ereditaria: i figli di pazienti colpiti da LMC non hanno un rischio aumentato rispetto alla popolazione generale.
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Sintomi – Leucemia mieloide cronica

LMC: le 3 fasi della malattia

I sintomi della LMC, non sempre presenti, comprendono: stanchezza, sudorazione notturna, perdita di peso, senso di ripienezza addominale (legata alla presenza di una milza ingrandita). Quando la malattia progredisce possono comparire febbre, dolori ossei e addominali (legati all’ulteriore incremento volumetrico della milza). Negli stadi avanzati la LMC presenta segni e sintomi tipici della leucemia acuta; l’esame del sangue rivela ulteriore incremento dei globuli bianchi e ulteriore sovvertimento della loro composizione, anemia, aumento delle piastrine o drastica riduzione.

La LMC progredisce attraverso tre fasi caratterizzate da un progressivo peggioramento delle condizioni cliniche. Al momento della diagnosi, il 90% dei pazienti sono in fase cronica, i rimanenti sono già in fase accelerata o blastica.

1. Fase cronica. I pazienti presentano un elevato numero di globuli bianchi in tutti gli stadi di maturazione e, meno del 10% di cellule indifferenziate (definite blastiche), nel sangue periferico e nel midollo osseo. La fase cronica può durare 5 o 6 anni prima di progredire verso la fase accelerata.

2. Fase accelerata. È una fase intermedia nella storia della malattia in cui si comincia a evidenziare una certa resistenza alle terapie. È caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico o nel midollo osseo del 10-30% di cellule indifferenziate. I sintomi peggiorano e comprendono: febbre di origine sconosciuta, dolore osseo, sintomi correlati all’ingrossamento della milza o del fegato, come nausea e dolori addominali. Possono manifestarsi diminuzione delle piastrine e anemia progressiva. Si osservano anche nuove e multiple anomalie cromosomiche. La fase accelerata dura in media da 6 a 9 mesi.

3. Crisi blastica. In circa il 25% dei pazienti la malattia passa dalla fase cronica direttamente alla fase blastica, saltando la fase accelerata. La crisi blastica, che rappresenta lo stadio terminale della malattia, è caratterizzata dalla presenza di oltre il 30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo e da un aumento dei sintomi legato al progressivo e grave scompenso della funzione midollare: facile affaticabilità legata alla anemia, complicanze emorragiche legate alla carenza di piastrine e complicanze infettive legate alla progressiva riduzione/scomparsa di globuli bianchi maturi. I pazienti in crisi blastica hanno una prognosi pessima. Questa fase è rapidamente fatale con una mediana di sopravvivenza di 3-6 mesi.
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Cura e Terapia – Leucemia mieloide cronica

Storia delle terapie mirate contro i tumori del sangue

Il concetto è semplice: colpire in modo selettivo una specifica proteina cellulare che si esprime solo nelle cellule leucemiche, risparmiando le cellule non neoplastiche. Il bersaglio è stato identificato: una proteina anomala, chiamata Bcr-Abl, responsabile di una delle forme più gravi di leucemia, la Leucemia Mieloide Cronica Ph+.

È questa la rivoluzione nella terapia dei tumori del sangue che ha preso avvio nel 2001, quando è stato reso disponibile Glivec (imatinib), un farmaco innovativo per il trattamento della leucemia mieloide cronica Ph +, il primo capace di agire in modo specifico su quella anomalia cellulare. Con risultati straordinari, mai ottenuti con nessun altro farmaco: i dati a 5 anni, presentati nel 2006 al Congresso dell’ASCO (American Society Clinical Oncology), hanno evidenziato una percentuale di sopravvivenza tra i pazienti trattati di circa il 90%, con un periodo di cinque anni libero da progressione della malattia, una qualità della vita assolutamente buona ed effetti collaterali molto contenuti.

Prima del Glivec oltre la metà dei pazienti affetti da questa forma di leucemia progredivano verso le fasi avanzate della malattia entro i primi tre anni, con percentuali di sopravvivenza molto basse.

Il Glivec è così diventato, e lo è tutt’oggi, la terapia d’elezione per questa patologia. Tuttavia, nonostante gli ottimi risultati che si ottengono nella maggior parte dei pazienti trattati, in alcuni casi (4% di casi di leucemia mieloide cronica in fase cronica) può però verificarsi un fallimento terapeutico, a causa della comparsa di resistenza o intolleranza al trattamento.

La resistenza può dipendere da cause biologiche, se nel corso dell'evoluzione della malattia nelle cellule malate si producono cambiamenti che modificano il bersaglio su cui agisce imatinib, riducendo la capacità del farmaco di esercitare la sua azione. Oppure la causa della resistenza può essere farmacologica, dovuta cioè a meccanismi che riducono la concentrazione di imatinib nelle cellule malate.

Anche se si tratta di un numero esiguo di pazienti, la ricerca è andata avanti e ha messo a punto nilotinib, un inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL di seconda generazione, dotato di una maggiore selettività e potenza, caratteristiche che si traducono in una rapida risposta clinica nei pazienti che per ragioni diverse possono non rispondere più a imatinib.

Negli studi clinici, i due terzi dei pazienti hanno risposto alla terapia con nilotinib e nella maggior parte dei casi la risposta è stata raggiunta rapidamente. Come già avvenuto per Glivec, dato il significato clinico di questi risultati nilotinib ha ottenuto l’approvazione da parte del Comitato scientifico dell’EMEA (CHMP) con procedura d’urgenza.

Con questo nuovo farmaco, lo spettro di efficacia delle attuali terapie contro la leucemia mieloide cronica si allarga. Ma la ricerca non si ferma: sono in fase iniziale di sviluppo altre molecole, basate su un meccanismo d’azione diverso rispetto agli inibitori delle tirosin-chinasi, che nei prossimi anni potrebbero assicurare una copertura terapeutica a un numero di pazienti sempre maggiore, riducendo al minimo i casi di resistenza.
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Glivec: la rivoluzione in un farmaco

Disponibile dal 2001, Glivec (imatinib) ha rappresentato uno straordinario progresso medico nel trattamento della LMC: la capacità di colpire come bersaglio una specifica proteina cellulare che si esprime solo nelle cellule leucemiche rappresenta infatti un modo per risparmiare le cellule non neoplastiche, cioè sane.

Come farmaco progettato razionalmente per agire sulla causa molecolare della malattia, Glivec ha aperto una nuova era nella terapia dei tumori del sangue. La sua specificità nei confronti delle cellule neoplastiche si traduce in un’efficacia straordinaria, mai ottenuta fino a oggi con altri farmaci e da un ottimo profilo di tollerabilità.

Glivec è un potente inibitore di Bcr-Abl (il marker specifico della LMC) in quanto, competendo con la molecola di ATP, ne blocca efficacemente e in modo irreversibile il substrato. Inibisce pertanto tutti i percorsi di trasduzione del segnale messi in atto da Bcr-Abl e annulla il processo che porta alla trasformazione in leucemia.

Ma in che modo Glivec ha cambiato radicalmente le prospettive di sopravvivenza e di vita dei pazienti? «La terapia usata prima dell’avvento di Glivec, l’interferone, dava risultati migliori rispetto alla chemioterapia tradizionale, ma le percentuali di sopravvivenza non andavano oltre il 30-40%», spiega il professor Giuseppe Saglio, Direttore Medicina Interna 2 ed Ematologia del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche all’Ospedale San Luigi Gonzaga -Università di Torino. 
«Glivec ha più che raddoppiato questi risultati, portandoli a valori altissimi: la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti arruolati in un recente studio è dell’89%, e il 5% dei pazienti non sopravvissuti è morto per cause indipendenti dalla malattia. Le anticipazioni sui dati a 6 anni confermano questi risultati. Quindi si tratta ormai di una sopravvivenza di lunga durata».

In termini di qualità di vita, quali sono i benefici di Glivec? «Quasi tutti i pazienti conducono una vita assolutamente normale e vengono definiti funzionalmente guariti», dice il professor Saglio. «Ovviamente è fondamentale che continuino ad assumere il farmaco ogni giorno. Infatti a volte è proprio l’efficacia del farmaco che può causare problemi perché alcuni pazienti pensano di essere guariti in maniera definitiva e questo li porta a diminuire il dosaggio o a sospendere il farmaco, favorendo la ripresa della malattia.
Gli effetti collaterali sono assolutamente accettabili e modesti e si possono gestire con relativa facilità. Solo nel 3-4% dei casi si registrano fenomeni di intolleranza grave che impongono la sospensione della terapia».
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Leucemia: nuovo farmaco accende speranze di sopravvivenza

Contro una delle più gravi forme di leucemia, la leucemia mieloide cronica (LMC), l’obiettivo di una vittoria completa non è più un miraggio: dopo l’avvento di imatinib (Glivec), la terapia mirata in grado di assicurare percentuali altissime di sopravvivenza, il Comitato scientifico dell’EMEA (CHMP) ha raccomandato nei giorni scorsi l’approvazione di Tasigna (nilotinib), nuovo farmaco destinato a trattare il piccolo numero di pazienti (il 10%) che manifestano resistenza o intolleranza al Glivec.
Il via libera europeo è stato annunciato a Bologna, dove è in corso il congresso nazionale della Società italiana di Ematologia.

L’avvento di nilotinib consolida la svolta inaugurata da Glivec, il farmaco che ha rivoluzionato la terapia dei tumori del sangue, grazie alla sua capacità di colpire selettivamente le cellule malate, risparmiando quelle sane. Il Glivec è il farmaco di riferimento di questa patologia in quanto combina un risultato terapeutico da record – con una percentuale di sopravvivenza a 5 anni pari all’89%– con effetti collaterali controllabili ormai in larga misura.

Nilotinib è un inibitore della tirosin-chinasi BCR-ABL di seconda generazione, dotato di una maggiore selettività e potenza, caratteristiche che si traducono in una rapida risposta clinica nei pazienti che per ragioni diverse possono non rispondere più a imatinib. 
L’efficacia clinica di nilotinib in pazienti affetti da LMC Ph+ in fase cronica (CP) e accelerata (AP), è stata dimostrata in uno studio che ha incluso oltre 500 pazienti, alla luce del quale nilotinib ha ottenuto l’approvazione da parte del Comitato scientifico dell’EMEA (CHMP) con procedura d’urgenza.

In Italia sarà disponibile prevedibilmente verso aprile-maggio 2008.
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LMC: arriva la terapia per i più resistenti

Nilotinib (Tasigna) è un nuovo farmaco appositamente disegnato per offrire un’alternativa terapeutica ai pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica (LMC) che hanno evidenziato resistenza o intolleranza al Glivec, terapia di riferimento per questa patologia dal 2001.

Come Glivec, anche nilotinib appartiene alla classe degli inibitori della tirosin-chinasi Abl dell’oncoproteina Bcr-Abl, il prodotto del cromosoma Philadelphia (Ph), il marker specifico della leucemia mieloide cronica; è però maggiormente selettivo del Glivec e capace di agire anche sulle mutazioni di questa chinasi. Tale caratteristica permette di superare la farmacoresistenza a imatinib correlata ad alcune di queste stesse mutazioni.

La tirosina-chinasi Abl è un enzima coinvolto nella diramazione (o trasduzione) dei segnali anomali di attivazione del sistema cellulare provocati dalla proteina Bcr-Abl, che sono all’origine del processo leucemico.
Nilotinib blocca l’attività di questo enzima installandosi con elevata affinità nel sito di legame all’interno della sacca di chinasi, nella tasca della proteina Bcr-Abl ; riesce a farlo in maniera tanto efficace da agire su 32 delle 33 forme mutanti resistenti a Glivec.

Rispetto a imatinib, nilotinib è 30 volte più potente nell’inibire abl e presenta una maggiore affinità di legame per la chinasi Bcr-Abl rispetto alle altre chinasi PDGFR e Kit.
Come conseguenza della sua attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione cellulare e induce la morte delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti affetti da LMC. La maggiore selettività del farmaco nei confronti della chinasi Bcr-Abl si riflette in una buona efficacia clinica.

Inoltre, analogamente a Glivec, la capacità di tale farmaco di agire su pochi e selezionati bersagli, senza coinvolgere in maniera aspecifica molecole ubiquitarie a livello cellulare, ha permesso di ridurre gli eventi avversi.

Un’altra importante caratteristica di nilotinib è quella di non presentare cross-intolleranza con la terapia di riferimento (imatinib): i pazienti che non tollerano il trattamento con imatinib non mostrano una particolare predisposizione all’intolleranza a nilotinib.
«Tra i pazienti che non rispondono o non tollerano Glivec, nilotinib sembra avere una minore tossicità ematologica e non dà problemi di ritenzione di liquidi», spiega il professor Michele Baccarani Direttore Istituto di Ematologia e Oncologia Medica L. e A. Seràgnoli di Bologna. «La nuova molecola sembra invece provocare un aumento della bilirubina, che non dà però luogo a malattia epatica, e delle lipasi. Sono stati inoltre registrati alcuni casi di pancreatite. Va però sottolineato che questi inibitori della tirosin chinasi hanno problemi di tollerabilità e tossicità infinitamente minori rispetto ai farmaci tradizionali».

Il problema delle resistenze resta comunque aperto. «Sono allo studio altre molecole, con un diverso meccanismo di azione», precisa il professor Baccarani. «Inoltre valuteremo gli effetti di una terapia sequenziale o combinata di Glivec e nilotinib: usando due molecole insieme o una di seguito all’altra, si possono ipotizzare risultati a lungo termine migliori rispetto all’impiego dell’uno o dell’altro farmaco da soli».
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Glossario per Leucemia mieloide cronica – Enciclopedia medica Sanihelp.it

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