Talassemia

La malattia è anche conosciuta come:
anemia mediterranea

I progressi terapeutici degli ultimi 30 anni hanno trasformato la talassemia da malattia inguaribile e potenzialmente fatale a condizione compatibile con una buona e prolungata qualità di vita. Ancora aperta la strada verso nuove opzioni di cura. E per l’inserimento dei pazienti nella società e nel mondo del lavoro, si sta facendo molto.
Categoria: Malattie ematologiche
Sigla: BT

Che cos’è – Talassemia

Talassemia major: il problema è il ferro

Si definisce anemia mediterranea, malattia di Cooley, beta talassemia o talassemia major: termini diversi per indicare una grave forma di anemia emolitica, ossia di una malattia dei globuli rossi carenti di emoglobina (il pigmento che dà il colore rosso al sangue), esposti a una continua e rapida distruzione.

È una patologia ereditaria, trasmessa quando entrambi i genitori sono portatori del difetto (e peraltro completamente sani). Il midollo osseo di questi soggetti non è capace di produrre quantità giuste e normali di emoglobina, che svolge l’importante ruolo di trasportare l’ossigeno attraverso molecole di ferro. I globuli rossi di questi pazienti sono pallidi, piccoli e deformati. Quando arrivano alla milza vengono riconosciuti come difettosi e precocemente distrutti: il sangue si ritrova quindi povero di globuli rossi e il ferro, che viene liberato nel sangue, va a depositarsi nel pancreas, nel fegato e nel cuore.

Se non si pone alcun rimedio a questa situazione, la grave anemia che si determina diviene incompatibile con la vita: il sangue diventa privo di adeguate quantità di globuli rossi e quindi di ossigeno da distribuire a tutto l’organismo. Per continuare a vivere, questi soggetti hanno quindi bisogno di continue trasfusioni.

La milza continuerà la sua attività di distruzione dei globuli rossi, aumentando di dimensioni (splenomegalia). Il midollo osseo cercherà di compensare l’aumentata distruzione con una mole di lavoro superiore alla norma: aumenta quindi lo spessore di alcune ossa, soprattutto del cranio e degli zigomi, conferendo una caratteristica facies di tipo mongoloide. Nelle ossa lunghe aumenta la componente spugnosa, che provoca osteoporosi e maggiore facilità di fratture. L’iperattività del midollo osseo, peraltro, è in buona parte inutile, perché i globuli rossi prodotti sono comunque difettosi e vengono distrutti.

Le capacità intellettive di questi soggetti sono invece completamente normali. Anzi, le persone costrette a un impegno esistenziale concreto contro un serio problema di salute sviluppano spesso capacità di applicazione e concentrazione, per esempio nello studio, sensibilmente più efficaci.

Ogni globulo rosso distrutto lascia libera nel sangue una piccola quantità di ferro. A milioni di globuli rossi corrispondono proporzionali quantità di ferro, che solo in piccola parte viene eliminato: si deposita quindi in diversi organi. Ma è il cuore la sede più importante, perché la cardiopatia del talassemico, legata appunto all’accumulo di ferro, rappresenta la principale causa di mortalità.
Monitorare l’accumulo cardiaco di ferro (e la corrispondente fibrosi), seguirne l’evoluzione nel tempo e in rapporto a diverse terapie può essere quindi determinante per sorvegliare uno dei fenomeni più deleteri nella talassemia e per individuare le scelte terapeutiche con maggiori probabilità di efficacia. La terapia fondamentale della talassemia si basa infatti su farmaci capaci di legare il ferro e di eliminarlo, prima che questo si depositi.
 
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Talassemia: la situazione in Italia

Quanto è diffusa la talassemia in Italia e nel mondo e quali sono le zone più colpite? Il termine anemia mediterranea esprime già chiaramente la collocazione geografica della malattia, ma in modo incompleto. È vero che in Europa la talassemia si riscontra quasi unicamente nei Paesi che si affacciano sul mare Mediterraneo, in particolare in Italia, che ha la più alta prevalenza in Europa: circa 7.000 soggetti (5.000 pazienti con talassemia major e circa 2.000 affetti da altre forme di talassemia).

Ma la talassemia major è presente, e con numeri inquietanti, in altre aree del globo, soprattutto in India, sud-est asiatico, Africa equatoriale. Si calcola che, ogni anno, nel mondo nascano 45.000 nuovi malati di talassemia; di questi, soltanto pochi hanno la possibilità di accesso alla terapia.
Sicilia e Sardegna, nel nostro Paese, hanno la maggiore concentrazione di talassemici. Ma esistono aree di particolare concentrazione anche lontano dal Mediterraneo, come per esempio nel delta del Po.

Parlare di patologia rara è quindi davvero un eufemismo: nel mondo 240 milioni di persone sono portatori sani di difetto genetico, 200.000 sono affetti da emoglobinopatie, di cui la metà sono talassemici. E la cifra più allarmante è quella riguardante le morti annuali per mancanza di cure (trasfusioni e trattamenti ferrochelanti): ben 27.130.

Per quanto riguarda l’Italia, alcune migliaia di pazienti, pur in uno stato socialmente avanzato come il nostro, costituiscono un impegno assistenziale rilevante. Questi soggetti hanno bisogno di trasfusioni continue ed esami periodici, affidati a pochi centri specializzati in tutto il Paese. La Sicilia, per esempio, che conta quasi 2.000 pazienti, dispone di due centri di riferimento per la diagnosi e cura delle talassemie, a Catania e a Palermo. Nei loro ambulatori si succedono quindi quotidianamente decine di pazienti.
Altrove, nel mondo, molti talassemici non hanno le possibilità economiche e le risorse assistenziali per essere adeguatamente curati e muoiono quindi già dopo pochi anni di vita.

Gli eterozigoti, ossia i portatori sani della malattia, in Italia sono prevedibilmente intorno ai due milioni, anch’essi distribuiti nelle stesse aree dove è alta la prevalenza dei malati.
L’individuazione dei portatori del tratto talassemico è importante ai fini preventivi, dal momento che due genitori eterozigoti possono generare un figlio con talassemia major, per questo molte regioni hanno messo in atto campagne di screening allo scopo di individuare i soggetti eterozigoti.

Alcuni numeri sulla talassemia in Italia:
2.000 soggetti con talassemia in Sicilia e un numero di portatori eterozigoti pari a circa il 7% della popolazione
1.700 talassemici in Sardegna e un numero molto alto di portatori eterozigoti: si calcola che un sardo su otto sia portatore e che, quindi, ci sia una coppia a rischio ogni 70
700 soggetti con talassemia nel delta del Po (province di Ferrara e Rovigo) e una percentuale molto alta di portatori.
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Talassemia: l’aspettativa di vita dei pazienti oggi

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Prevenzione – Talassemia

Talassemia: prevenire no, sapere sì

Parlare di prevenzione in tema di talassemia è una questione molto delicata. Trattandosi di una malattia genetica ereditaria, che si trasmette dai genitori ai figli, non c’è proprio nulla da fare in termini preventivi, se non una diagnosi prenatale tramite identificazione della coppia a rischio, portatrice sana della patologia, a cui vengono proposte le analisi ed eventualmente prospettata la possibilità di interruzione della gravidanza. «La vera prevenzione», afferma il professor Andrea Giovanni Barra, Consigliere Fondazione Italiana Leonardo Giambrone, «non consiste nell’impedire a futuri bambini talassemici di venire al mondo, ma nel farli nascere da genitori consapevoli».

All’origine del problema c’è un gene difettoso, localizzato sul cromosoma 11 (un cromosoma non legato al sesso). Questo gene è deputato alla sintesi delle catene beta dell’emoglobina: se il gene è difettoso, la molecola di emoglobina che ne deriva è alterata e condiziona globuli rossi deformati e poco vitali. Ogni individuo possiede una coppia di geni omologhi. Nel soggetto talassemico entrambi i geni del cromosoma 11 sono difettosi e la malattia si esprime, quindi, nella sua piena manifestazione clinica (thalassemia major).

Se è difettoso soltanto uno dei due geni omologhi, la sintesi di emoglobina non viene modificata se non in minima parte, e comunque senza conseguenze manifeste: il soggetto è eterozigote, ossia portatore del tratto talassemico, di solito non sa di esserlo perché non ha alcuna alterazione visibile, salvo una lieve e innocua riduzione dell’emoglobina e qualche globulo rosso di forma irregolare. Questa condizione viene definita anche thalassemia minor.

La normalità dei soggetti eterozigoti condiziona l’insidia della trasmissione ereditaria: questi soggetti, perfettamente sani, non sanno di essere portatori del tratto talassemico e possono invece generare figli malati. Un figlio nato da due genitori portatori ha il 25% di probabilità di nascere malato. Se uno solo dei genitori è portatore, nessun figlio nascerà malato, ma potrà essere a sua volta portatore (50% di probabilità).

L’individuazione dei soggetti eterozigoti è quindi una strategia determinante per prevenire la nascita di nuovi talassemici. In gravidanza è infatti possibile la diagnosi del difetto genetico e i genitori che lo ritengono possono ricorrere appunto all’interruzione volontaria di gravidanza. Molte regioni hanno messo in atto campagne di screening allo scopo di individuare i soggetti eterozigoti, ma si ritiene che numerosi altri siano ancora misconosciuti, anche in età fertile.

In futuro, si apriranno nuove possibilità di intervento per correggere il difetto genetico già in corso di gravidanza: per esempio, con tecniche di trapianto di cellule staminali ematopoietiche in utero. Esperienze di questo tipo sono state già condotte proprio in Italia, con risultati incoraggianti ma, per il momento, da considerare ancora del tutto sperimentali.

Consulta la tabella con le regole mendeliane della trasmissione ereditaria della talassemia.
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Sintomi – Talassemia

Talassemia: i sintomi poco dopo la nascita

Come si manifesta la talassemia?

Già pochi mesi dopo la nascita (attorno ai nove) si evidenzia un quadro di grave anemia: tipicamente i globuli rossi appaiono di dimensioni più piccole, questo provoca ingrossamento della milza (splenomegalia). Si evidenziano alterazioni scheletriche.

I sintomi sono in genere: 
 

• ittero
• ulcere agli arti inferiori
• calcolosi biliari
• iperplasia (ispessimento delle ossa del cranio e degli zigomi)
• riduzione dello sviluppo fisico
• pubertà ritardata o assente.

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Diagnosi – Talassemia

Talassemia: gli esami per la diagnosi

Lo stato di portatore sano di talassemia è, come dice la parola stessa, una condizione asintomatica, di totale salute e benessere. È quindi indispensabile, nel caso in cui una coppia voglia pianificare una gravidanza, sapere se si è portatori sani, perché dall’unione di due portatori sani si ha il 25% di probabilità di avere figli malati e il 50% di avere figli portatori sani. La possibilità che essi nascano sani è pari al 25%.

Per sapere se si è portatori sani è sufficiente effettuare uno specifico esame di laboratorio presso un Centro specializzato. Si tratta di un particolare esame del sangue che rileva il numero e il volume dei globuli rossi e la frazione percentuale dell’emoglobina.

Una volta appurato lo stato di portatore sano, per uno o per entrambi i membri della coppia (coppia a rischio), i futuri genitori hanno la possibilità di conoscere la salute del feto attraverso uno specifico esame, la Diagnosi Prenatale. Le tecniche di prelievo adottate oggi dalla Diagnosi Prenatale sono due: la villocentesi e la cordocentesi, con cui si prelevano, rispettivamente, tessuto e sangue fetale.

È tuttavia necessario sottolineare che la Diagnosi Prenatale non può e non deve essere considerata una soluzione definitiva al problema, ma soltanto una possibilità in più che la coppia a rischio ha a disposizione per la sua pianificazione familiare.
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La trasmissione della talassemia

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Talassemia: diagnosi prima e meglio

Monitorare l’accumulo cardiaco di ferro (e la corrispondente fibrosi) e seguirne l’evoluzione nel tempo è fondamentale per tenere sotto controllo uno dei fenomeni più deleteri della talassemia, nonché per individuare le scelte terapeutiche migliori. A questo scopo il CNR di Pisa, e in particolare il Laboratorio di Risonanza Magnetica, ha messo a punto una tecnologia elettiva per lo studio degli accumuli di ferro e della fibrosi a livello cardiaco nei soggetti talassemici.

Si tratta di un originale sistema analitico semiautomatico da applicare alle immagini di risonanza magnetica, in particolare a quelle ottenute con la tecnica gradient echo T2* (Ti-Due-Star) multi-echo. Lo sviluppo di tale tecnologia permette di applicare a livello clinico una modalità affidabile e ripetibile per la valutazione rapida e non invasiva dell’accumulo di ferro e della fibrosi nel cuore e di ferro nel fegato.

La tecnica T2* nella risonanza magnetica rappresenta un indice particolarmente affidabile per misurare in modo rapido e non invasivo l’accumulo di ferro nel cuore. Con la T2* si può precocemente diagnosticare ciò che con un elettrocardiogramma o con ecografia cardiaca non si può vedere, se non quando la disfunzione è già in atto e avanzata. In passato, non era possibile monitorare adeguatamente l’accumulo cardiaco di ferro: la formazione di fibrosi e la disfunzione del cuore comparivano, fatalmente, a compromettere la sopravvivenza del paziente.

«Conoscere l’accumulo cardiaco di ferro è determinante», afferma il dottor Massimo Lombardi, Responsabile Laboratorio di Risonanza Magnetica Istituto di Fisiologia Clinica CNR di Pisa, «non soltanto per seguire un problema cruciale per la sopravvivenza del paziente talassemico, ma anche per calibrare la terapia chelante sul singolo paziente in base agli accumuli di ferro quantificati, allo scopo di valutare l’efficacia della terapia e interpretare, come mai è stato possibile in passato, il ruolo della terapia chelante sulla regressione del danno miocardico».
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Cura e Terapia – Talassemia

Talassemia: dall’infusione alla terapia orale

L'evoluzione delle terapie ha trasformato l’anemia mediterranea da sventura rapidamente fatale a condizione compatibile con una lunga sopravvivenza e una buona qualità di vita. 
Infatti un soggetto talassemico lasciato senza cure perde rapidamente emoglobina e globuli rossi: il midollo osseo non sa sopperire a questa continua distruzione. Senza globuli rossi ed emoglobina la fornitura di ossigeno a tutti gli organi e i tessuti dell'organismo si esaurisce, determinando una condizione incompatibile con la vita. La malattia è quindi mortale, a distanza di settimane o mesi dalla nascita, in funzione della sua gravità.

Per rimediare al problema bisogna ricorrere alle trasfusioni di sangue: l'immissione di globuli rossi freschi permette al talassemico di avere un sangue circolante adeguato per le esigenze dell'organismo. Ovviamente è un rimedio transitorio: i nuovi globuli rossi si legano comunque all'emoglobina alterata, prodotta dal midollo osseo, e subiscono il processo di distruzione precoce. Occorrono quindi continue trasfusioni e per tutta la vita.
La somministrazione di globuli rossi giovani offre qualche vantaggio, come pure l'asportazione della milza, riducendo così l'attività distruttiva sulle cellule del sangue. Si presenta però il problema dell'accumulo di ferro liberato dall'emoglobina, che passa nel circolo sanguigno e si deposita in vari organi (fegato, cuore, pancreas) danneggiandone la funzione e limitando la vita di queste persone a 10-20 anni. La perdita di funzione cardiaca è la principale causa di mortalità nei talassemici.

Una soluzione al problema dei depositi di ferro è venuta (anni '70) da un farmaco, la desferoxamina, capace di legarsi a questo metallo circolante (ferrochelanti) ed eliminarlo con le urine. Ma la sua somministrazione avviene sottocute con infusione molto lenta (12core) e va ripetuta più volte alla settimana. Non tutto il ferro viene eliminato: il problema dell'accumulo nel cuore e nel fegato viene quindi spostato nel tempo, costituendo la principale causa di mortalità (soprattutto cardiaca).

Allora si è ricorso a un'altra molecola, il deferiprone, assumibile per bocca, liberando dalla schiavitù dell'infusione continua. Rispetto alla desferoxamina questo farmaco sembra dotato di un'efficacia chelante a livello cardiaco maggiore e riduce la disfunzione cardiaca di 5 volte dopo 6 anni di terapia, a parità di condizioni iniziali.

C’è anche la possibilità di un trapianto di midollo: prevede la distruzione delle cellule del midollo e la successiva reintegrazione con cellule sane geneticamente simili (donatore compatibile). È ritenuta una metodica più rischiosa rispetto al rischio di mortalità naturale della malattia e, quindi, ormai sempre meno utilizzata.

Le nuove frontiere nel trattamento della talassemia vogliono giocare d’anticipo, correggendo il difetto genico, con tecniche di ingegneria genetica, già sul feto durante la gestazione: questa possibilità, molto avanzata, è già stata attuata in via sperimentale.
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Talassemia: 8 nuovi centri per una migliore qualità di vita

Nasce il primo network di centri italiani per monitorare le complicanze cardiache nei soggetti affetti da talassemia, una malattia che conta nel nostro Paese ben 5.000 pazienti. Nel progetto, tutto italiano, sono attualmente coinvolti 8 centri di cardioradiologia (Pisa, Catania, Palermo, Cagliari, Reggio Calabria, Campobasso, Roma, Ancona) e 35 centri di talassemia. L’iniziativa è coordinata dal CNR di Pisa, in collaborazione con la SO.S.T.E. – Società italiana per lo Studio delle Talassemie ed Emoglobinopatie e la Fondazione Giambrone, con il contributo di Chiesi, Schering e General Electric Healthcare. 

Il progetto M.I.O.T. (Myocardial Iron Overload in Thalassemia) studierà per 3 anni 2.000 talassemici, valutandone l’accumulo di ferro nel cuore e la fibrosi miocardica, mediante una tecnica abbinata alla risonanza magnetica, definita T2* (Ti-Due-Star), l’unica che consente di diagnosticare precocemente ciò che con un elettrocardiogramma o con ecografia cardiaca non si può vedere, se non quando la disfunzione è già in atto e avanzata. Conoscere l’accumulo cardiaco di ferro è determinante per decidere la migliore terapia su base individuale. 

La distribuzione dei centri in tutta la nazione consentirà la valutazione dei talassemici distribuiti in diverse sedi della Penisola e in modo standardizzato per tutta Italia, contribuendo così a migliorare e prolungare la qualità di vita dei malati.

E per eliminare i depositi di ferro responsabili della precoce mortalità dei talassemici, i pazienti si sottopongono a terapia ferrochelante, tradizionalmente somministrata mediante infusione sottocutanea molto lenta di desferoxamina. La nuova disponibilità di terapie ferrochelanti per via orale (deferiprone) libera invece queste persone dalla schiavitù dell’infusione continua. 
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Aspetti psicologici – Talassemia

(Con)vivere bene con la talassemia

La vita dei talassemici e le loro prospettive di sopravvivenza sono sensibilmente cambiate negli ultimi trent’anni. «Oggi i talassemici superano abbondantemente la quarta decade di vita», spiega il professor Andrea Barra, consigliere della Fondazione Italiana Leonardo Giambrone, «e ci sono ragioni per pensare che la prospettiva di vita migliorerà ancora nei prossimi anni».

Infatti, con le terapie oggi disponibili, la vita di un giovane talassemico ben curato può non essere molto diversa da quella di un coetaneo sano. Molti ragazzi hanno una vita normale: studiano, lavorano, sono ben inseriti nella società. Ormai l’aspettativa di vita è tale che molti possono costruire una loro famiglia, sposarsi e avere dei figli.

E si può anche dedicarsi a uno sport, purché non stressante e in accordo con i medici. «È vero che l’attività sportiva può aumentare lievemente il fabbisogno di emoglobina del talassemico, ma d’altra parte ha anche importanti benefici: previene il diabete e l’osteoporosi, così frequenti nei talassemici», spiega il professor Barra.

Per quanto riguarda la terapia chelante, «questa richiede al paziente un impegno costante, reso però oggi più accessibile dalla disponibilità di un farmaco orale, che aumenta il grado di accettazione della malattia e predispone i pazienti e le loro famiglie a una vita più serena», puntualizza Barra. Circa l’80% dei talassemici raggiunge una buona chelazione del ferro con la sola terapia orale. Per quelli che non rispondono a questa terapia, o manifestano effetti indesiderati importanti, si ricorre al farmaco per infusione o a un’integrazione dei due metodi.

Inoltre, secondo il professor Barra «le tecniche di risonanza magnetica devono essere adottate di routine nei centri per la talassemia, perché permettono di monitorare i pazienti e adattare la terapia chelante alle loro esigenze».

Per la tutela dei pazienti e il loro inserimento nella società c’è la Fondazione Giambrone: «Solo pochi anni fa, le famiglie avevano verso i ragazzi talassemici un atteggiamento eccessivamente protettivo, che li isolava dalla società», dice il professore. «La Fondazione lavora per favorire un diverso approccio verso queste persone e inserirle a pieno titolo nel mondo del lavoro. Uno dei risultati più concreti è stato ottenuto con la legge finanziaria del 2000: al talassemico con 10 anni di contribuzione lavorativa e 35 anni di età è riconosciuto un significativo indennizzo mensile».

La Fondazione Giambrone ha inoltre elaborato linee guida per i medici di famiglia che hanno in carico una persona talassemica, soprattutto per il monitoraggio e la gestione delle complicanze cardiache ed epatiche della malattia.
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Talassemia: aiutiamoli a vivere bene

Alla luce dei progressi terapeutici degli ultimi 30 anni, è sempre più importante l’idea di assistenza globale dei soggetti con talassemia, finalizzata a una migliore qualità di vita e a un inserimento nella vita sociale e lavorativa. Vediamo cosa si può fare ai vari livelli (famiglia, scuola, lavoro, associazioni) per aiutare queste persone a vivere, e convivere, il più serenamente possibile con la loro condizione patologica.

1. I genitori devono essere sostenuti emotivamente così da poter aiutare il figlio a realizzare il suo percorso educativo e formativo in un’ottica di progressiva autonomia e di possibile guarigione, evitando l’iperprotezione e attuando un comportamento educativo analogo a quello dei fratelli e delle sorelle.

2. I genitori devono incoraggiare l’adesione scrupolosa e continua ai trattamenti, con la ferma convinzione che questi rappresentino il migliore approccio terapeutico possibile.

3. È opportuno che anche i fratelli e le sorelle siano coinvolti a partecipare alle problematiche che la famiglia affronta nel percorso di crescita del soggetto.

4. A tutti i componenti della famiglia deve essere garantito un supporto psicologico e sociale. I genitori devono essere informati e aggiornati su progressi e innovazioni terapeutiche.

5. I bambini con talassemia crescono in continuo confronto con le difficoltà derivate dalla patologia cronica: questo offre loro la possibilità, se sostenuti dalla famiglia, dalla scuola e dall’équipe curante, di esprimere una voglia di vivere in modo normale e una naturale capacità di fronteggiare la malattia, quindi di sviluppare un positivo comportamento adattivo (resilienza).

6. I soggetti con talassemia dovrebbero essere periodicamente aggiornati sui progressi della ricerca scientifica, così da diventare esperti del loro problema e consapevoli dell’importanza della terapia. A tal fine devono essere stimolati a partecipare ai programmi e alle iniziative finalizzati all’autogestione della malattia.

7. L’integrazione del bambino a scuola è fondamentale. In caso di problemi, il medico potrebbe contattare la scuola, previa autorizzazione del soggetto o dei genitori.

8. Coloro che si occupano sul piano medico, educativo e psicologico dei soggetti con talassemia devono preoccuparsi di prepararli per l’inserimento nel mondo del lavoro. Deve essere incoraggiata la comunicazione con le strutture che hanno la responsabilità dell’inserimento nel mondo del lavoro. È consigliabile ricorrere ai sussidi assistenziali solo se necessario.

9. Alle coppie a rischio o con diagnosi prenatale di feto con talassemia è opportuno dare informazioni sia circa la patologia che sulla sua prognosi e qualità di vita, affinché possano scegliere secondo coscienza e in piena autonomia in merito alla procreazione.
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Glossario per Talassemia – Enciclopedia medica Sanihelp.it

Farmaci

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