I criteri per la determinazione della malignità del feocromocitoma rappresentano un problema. Non esiste infatti alcuna singola caratteristica istologica che possa predire il comportamento clinico di queste neoplasie in maniera attendibile.
Molte caratteristiche istologiche sono state associate a un comportamento aggressivo del tumore e a un maggior rischio di metastasi, anche se nessun singolo criterio è completamente attendibile. Tumori con caratteristiche istologiche benigne possono metastizzare, mentre tumori ampiamente pleomorfi possono rimanere confinati all'interno della ghiandola surrenale. Pleomorfismo cellulare e nucleare, inclusa la presenza di cellule giganti e di figure mitotiche, sono osservabili nei feocromocitomi benigni, mentre una monotonia cellulare può essere associata a un comportamento aggressivo del tumore. Nelle lesioni benigne si può anche osservare un'invasione capsulare e vascolare.
La diagnosi definitiva di malignità di un feocromocitoma è basata esclusivamente sulla presenza di metastasi, che possono interessare i linfonodi regionali, ma anche siti più distanti, come fegato, polmoni e ossa.
